|
|
楼主 |
发表于 2012-6-7 19:24:36
|
显示全部楼层
发布日期 20061116
栏目 中药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题 从白癜风基础研究现状谈中药新药的有效性评价
作者 韩玲
部门 国家食品药品监督管理局药品审评中心[/color]正文内容 审评一部 韩 玲
摘要：本文对白癜风的发病机制、药效学动物模型及中医药治疗白癜风的研究进展进行了综述，并对申报用于治疗白癜风的中药新药注册资料有效性评价方面存在的问题进行了分析，提出了相关建议。
白癜风(vitiligo)为一后天性色素脱失性皮肤病，是由于皮肤和毛囊的黑素细胞内氨酸系统的功能减退、丧失而引起以局限性或泛发性色素脱失为特征的皮肤病。其病因及发病机理不明，可能与遗传、自身免疫、精神创伤、黑色素细胞自毁等有关。
白癜风在祖国医学中称为“白癜”“白驳风”“白驳”“白处”等。祖国医学认为患白癜风的病因,大多因患者素体阴虚,肝气郁结,或感受六淫之斜,阻于皮肤,致气血不和,血不养肤所致。
由于白癜风发病机制未十分明确，其发展又因人而异，发展过程亦较难预料,所以目前白癜风的治疗仍较困难。虽然白癜风不影响患者的身体健康和生理活动,但由于本病的皮肤损害直接影响着人们的外观容貌,给患者带来了极大的精神压力和心理负担,从而影响了病人的生活质量。
一、白癜风发病机制研究[1-5]
有关白癜风的发病机制至今尚不十分清楚,但研究证明与遗传因素、自身免疫、精神创伤、神经化学因子、黑素细胞自身破坏等有关。目前主要有以下几个方面的假设。
1．自身免疫学说
有关白癜风发病的假说中,自身免疫学说得到了越来越多的实验结果的支持。有以下研究证据说明白癜风患者存在自身免疫的问题。
（1）白癜风患者合并其他自身免疫性疾病的比例较高，常见的如甲状腺疾病、胰岛素依赖性糖尿病、慢性萎缩性胃炎、银屑病、红斑狼疮、硬皮病等。而患者自身免疫性疾病的患者中,白癜风发病率比一般人高10倍～15倍。
（2）白癜风的发生与免疫介导的MC破坏有关。特别是朗罕氏细胞(LC) 与白癜风的关系，LC为表皮的免疫细胞,具有摄取和递呈抗原等重要的免疫学功能,但目前研究结果还不甚一致，如表皮LC的数目反映机体细胞免疫功能的情况,但有些研究表明白癜风病人白斑内LC的数目反而增多；此外，不同类型、不同病期病人表皮LC的群体变化也不甚一致; LC的潜在作用及其作用机制均需深入的研究。
(3）体内T淋巴细胞发挥特异性免疫效应致MC破坏或损伤。主要证据来自，国外研究发现白癜风患者T细胞表达人白细胞抗原(HLA- DR)显著增加,由此推测白癜风患者可能存在T细胞的活化。此外，还发现患者外周血中辅助性T细胞(CD4+T细胞)显著减少,可溶性白介素-2受体和白细胞移动抑制因子却明显升高。
（4）白癜风患者血清中存在抗黑素细胞自身抗体，抗体的阳性率、滴度与病情的活动性有密切关系，活动期抗体明显高于静止期患者。此外，有家族史的白癜风患者血清中抗黑素细胞抗体阳性明显高于无家族史者。提示抗黑素细胞抗体的存在可能促进白癜风的发病和活动。
（5）有人测定白癜风患者的免疫球蛋白值,较正常健康人明显增高,26%的患者抗甲状腺蛋白抗体阳性,提示患者存在某些免疫功能紊乱。
2．遗传学说
本病有遗传背景，有人认为可能是一种常染色体显性遗传性皮肤病。国外统计表明约30%患者有阳性家族;而有阳性家族史者发病率为3%～12%,远高于一般人群。另有统计表明，白癜风具有阳性家族史的患者约占18-40%。但也有人认为本病并不是常染色体显性或隐性遗传,而更可能是多种遗传因素的作用。
3．精神-神经化学学说
该学说认为精神因素与白癜风的发病密切相关，其依据包括：
（1）黑素细胞起源于神经脊；（2）临床常见白癜风对称或呈节段性分布；（3）部分患者在起病或皮损发展阶段有精神创伤、过度紧张、情绪低落或沮丧；（4）白癜风患者血浆中-内啡肽明显升高；（5）理论上认为，精神紧张可导致单胺能系统活性升高，使去甲肾上腺素、肾上腺素或其他儿茶酚胺升高。5-羟色氨的代谢产物为褪黑素，褪黑素受体活动过度可增加茶碱酶的活性。这些酶抑制了黑素生化,使黑素代谢的毒性中间产物在MC内蓄积,使MC发生死亡,最终导致白癜风。
4．黑素细胞自身破坏学说
1971年Lerner依据白癜风好发于皮肤暴露及色素加深部位，而提出这一学说。认为白癜风的发生是由于表皮MC机能亢进,促使其损耗而早期衰退,并可能是由于细胞本身合成过多的黑素中间产物或黑素前身物质或积聚所致。白癜风的基本病变是表皮MC部分或完全丧失功能。
5．微量元素缺乏学说
有人提出体内铜含量降低与白癜风的发生有关。但也有研究发现白癜风患者血清和毛发中的铜含量与正常人群并无显著差异。因此微量元素学说有待于进一步研究。
6．中医病因病机学说[3，6]
祖国医学对此病有独特认识：多数学者认为,白癜风的发生是由于七情内伤,肝气郁结,气血不畅,复感风寒,风邪搏于肌肤,气血失和,血不养肤所致。
有人主要归纳了以下学说:（1）气血失和说：多由七情内伤,情志不遂,过度的忧思悲恐,导致气机紊乱,气血失和,风邪乘虚而入,滞留于皮肤腠理,阻滞经脉,肤失所养,而蕴生白斑。（2）气血瘀滞说：因跌打损伤,皮肤破损,伤及血脉,淤血阻滞;或暴怒伤肝,气机壅滞,经脉不通,血运受阻,脏腑经络功能活动失调;或久病失治,淤血阻络,新血不生,不能循经濡养肌肤,均可导致局部皮肤失养,酿成白斑。（3）气血两亏说：多因禀赋不耐,先天肾气不足,阴精亏乏,气血生化无源;或后天脾胃虚弱,水谷精微化生不足,营卫虚疏,卫外不固,邪入肌腠,化生白斑。（4）风湿致病说：春主风,长夏主湿,风湿之邪搏于肌肤,致使肌肤经脉不通,气血运行不畅,日久则气血失和,血不荣肤,肌肤失养而发病。由此而导致的白癜风多在春夏季节发病或者加重。（5）肝肾不足说：肾为先天之本而藏精,肝藏血,肝肾同源,精血互生。若肾虚精少,精不化血,导致肝血亏虚;或肝郁气滞,肝血不足,血不化精,均可导致皮肤络脉失于濡养,生成白斑。（6）脾胃不足说：脾胃共居中州,为后天之本,气血生化之源。若脾胃虚弱,气血生化乏源,肌肤络脉不充而失于荣养,则见皮肤发生白斑。
二、白癜风药效学动物模型应用现状
在上述发病机制研究的基础上，建立了白癜风动物模型，在研究白癜风的发病机制、治疗方法探索方面具有一定的作用。
1．化学脱色法动物模型
（1）过氧化氢模型
白癜风动物模型的制备国内较早期就已有报道[7]。根据黑色素不稳定，易受强氧化剂过氧化氢破坏的特性,采用5%过氧化氢外用（每次0.5ml，每日2次，脱毛区涂抹20-40天）,使豚鼠黑色皮肤脱色,建立动物模型。测定了模型动物血液中、胆碱酯酶ChE活性及Ig含量，并取用药部位皮肤,进行黑色素染色,观察有黑色素毛囊数及皮肤黑色素分布情况。发现用过氧化氢后,MAO明显增加,ChE活性下降, Ig明显增加,豚鼠皮肤表皮基底细胞、棘层黑色素及毛囊黑色素明显减少,用药时间越长,效果越显著。说明用过氧化氢后有模拟白癜风的作用。
因皮肤发生局部病变后可生成过量的自由基,使生物膜脂质双层中的不饱和脂肪酸过氧化,形成脂质过氧化产物,从而使膜结构及其功能发生障碍。因此,测定过氧化脂质的代谢产物MDA含量可反映其结构和功能的变化。
因酪氨酸酶是生物体合成黑色素的关键酶,该酶催化黑色素在黑色素细胞中合成。在合成中首先由酪氨酸转变成多巴,多巴在酪氨酸酶作用下氧化成多巴醌,多巴醌经环化成某些中间产物,最后生成黑色素。如果酪氨酸酶活性不够,将影响黑色素的生成。据报道,白癜风患者的酪氨酸酶活性降低，血液粘稠度明显增加。因此，有人[8]利用上述化学脱色法复制的白癜风动物模型，观察了动物血液中酪氨酸酶含量及血液流变性指标的变化。发现连续50天外涂过氧化氢后，动物血中酪氨酶含量减少,血液流变性指标明显升高。说明用化学脱色法复制的白癜风动物模型与临床证型相一致,有代表性。另有人[9～10]利用该模型，评价内服或外用中药对酪氨酸酶含量和血液流变学的影响，发现用药后不但可使模型动物黑色素毛囊数明显增多，而且可使胆碱酯酶活性恢复接近正常，使血液中酪氨酸酶含量明显增加，使血液流变性改善（高切、低切、红细胞压积下降和纤维蛋白原减少），提示该模型可作为评价药物治疗白癜风的模型。
（2）氢醌模型[11～13]
有人选用性质更为稳定的氢醌建立了豚鼠皮肤涂抹脱色模型。氢醌又名对苯二酚，在化工生产中广泛用做还原剂，对皮肤具有脱色素作用。其作用机制可能是通过阻断了酪氨酸酶，使酪氨酸不转化为多巴和多巴醌，从而抑制黑色素合成，造成在形态上黑色素的表现与白癜风相似。但也有人认为，氢醌脱色实质上是一酪氨酸酶介导的细胞毒作用。氢醌分子易扩散进入黑素细胞的黑素小体，阻断黑素生成途径的一个或多个步骤，同时氢醌在酪氨酸酶作用下被氧化生成有毒性的半醌基物质，后者使细胞膜发生脂质过氧化，破坏细胞膜性结构，最终导致细胞死亡。有研究结果表明不同浓度的氢醌其脱色作用的机制可能不同，低浓度时以抑制酪氨酸酶活性为主，高浓度时主要是细胞毒作用。
有人[13]利用上述模型比较评价了８-甲氧补骨脂素(８-MOP)脂质体凝胶与其等浓度的其它剂型（酊剂、凝胶剂）对白癜风模型豚鼠的疗效。考察了各种药物对动物表皮毛囊黑色素生成、血清胆碱酯酶及皮肤丙二醛(MDA)含量等指标的变化。结果发现８-MOP各种剂型均对造模动物毛囊黑色素生成、血清胆碱酯酶及MDA含量等有明显影响，其中尤以８-MOP脂质体凝胶效果更好。
本模型制作中应注意两点:一是脱毛要及时,一般3～4ｄ脱毛1次;再者在涂药时要反复擦,尽量使之渗透,增强脱色效果。
2．自发性或基因突变型动物模型[14～16]
根据白癜风的自身免疫学说，国外有人建立了以下动物相关模型，用于白癜风发病机制、药物筛选及评价中。
（1）Smyth line（SL）鸡：是人类自身免疫性白癜风的动物模型，其发生是由两个相互影响的因素所致，即黑素细胞固有的缺陷和针对黑素细胞的自身免疫，最终导致黑素细胞缺失。
（2）C57BL小鼠：是由Little从Abby Lathrop小鼠近交培育而得，有C57BL/6，C57BL/6J，C57BL/10等亚系。其中C57BL/6JLer-vit /vit小鼠是C57BL/6J的同源突变系，是白癜风的鼠模型。与白癜风相关的研究主要有毛囊黑素细胞增殖与分化的调节与白癜风复色的研究、以及鼠白癜风的遗传等。C57BL小鼠适合于研究毛发色素形成，以及在毛发生长过程中角质形成细胞、黑素细胞和成纤维细胞之间的相互作用研究。如果在这一模型中加入某些干扰因素，通过组织学、生物化学、分子生物学、免疫学等技术对毛发生长状态进行研究，可直接了解皮肤黑素细胞黑素形成的能力和皮肤色素的变化情况。有人将处于毛发休止期延长期的C57BL/6J小鼠部分毛发拔除，刺激局部的毛囊从休止期进入生长期，同时在局部应用胎盘提取物，通过对毛发生长过程的观察了解胎盘提取物对黑素细胞增殖和分化的作用。其机制可能因为白癜风皮损表皮中黑素细胞消失，但局部毛囊外根鞘存在多巴阴性的黑素母细胞，通过刺激或调节这些细胞的生长，迁移和黑素生成是白癜风复色的必要条件。
（3）黄褐色豚鼠：表皮中有适量的对UVB和PUVA敏感的功能性黑素细胞，经紫外线照射后的皮肤可产生清晰可见的色素沉着过度，表皮中多巴阳性黑素细胞数量较未照射前增加3-4倍，黑素细胞树突也增加。这一现象和过程与人类紫外线诱导的色素沉着相似。因此，该模型常用于研究紫外线诱导的色素沉着和白癜风治疗中的补骨脂素光化学疗法以及用于酪氨酸酶抑制剂和防晒剂的药效学研究。
（4）其他动物：除SL鸡外，还有白癜风狗、猫和马等动物体内有抗黑素细胞抗体，这些抗体识别的黑素细胞抗原与人类白癜风自身抗体所识别的黑素细胞抗原相似，说明动物白癜风与人类白癜风有相似的免疫反应。除C57BL小鼠和豚鼠外，还有无毛小鼠、无毛狗和无毛豚鼠等动物，表皮中均有活性黑素细胞，对环境因素的刺激敏感，在白癜风相关研究领域中也是可选择的动物模型。
3．体外试验模型[16～17]
有研究利用小鼠黑素瘤细胞或环切术后患者包皮制备单细胞悬液，培养传代，经DOPA染色为阳性的，证明为黑素细胞，经体外系统给药，观察药物对黑素细胞的细胞毒作用及药物对黑色素细胞增殖的影响。并观察药物对黑色素细胞中酪氨酸酶活性、黑素含量的影响，以及对黑色素细胞中酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白基因表达的影响等。
4．其他药效学评价方法
考虑到白癜风的发病机制与免疫功能的异常有关，因此有利用体外或系统给药观察体外或对动物机体免疫功能调节作用的影响研究来评价药物的作用。
三、中医药治疗领域的研究进展[18]
根据白癜风可能的发病机理，中药治疗白癜风主要从以下几方面进行了研究和筛选:一是调节免疫功能的药物，如黄芪、党参、山茱萸、白术、茯苓等。;二是能够激活酪氨酸酶活性的药物，如旱莲草、无花果、丹皮、刺蒺藜、蛇床子、补骨酯、白术、紫草、地黄、骨碎补、女贞子、干草、细辛、驱虫斑鸠菊等;三是能够促进黑素细胞形成的药物，如透骨草、旱莲草、茜草、益母草等;四是增强光敏感的药物，如补骨酯、白芷、独活、无花果叶、马齿苋、决明子、姜黄、虎帐、茜草根、沙参、麦冬等;五是富含微量元素的药物，自然铜、浮萍、珍珠母、牡蛎、银杏叶等;六是活血化瘀改善微循环药物，如当归、桃仁、丹参、红花、川芎、赤勺、丹皮等。
其中对其作用机制研究较多的药物包括：（1）补骨脂：补骨脂含有补骨脂素和异构补骨脂素,属于呋喃香豆素类物质。研究表明此类物质能提高皮肤对紫外线的敏感性,抑制表皮中巯基,增加酪氨酸酶活性,刺激黑素细胞,使其恢复功能而再生色素。（2）白芷：白芷总香豆素是中药杭白脂中提取的,含有欧千胡素(imperatorin)、异欧前胡素(iso- imperatorin)及氧化前胡素(oxypeuedanin)等线型呋喃香豆素类成分。（3）驱虫斑鸠菊：是我国新疆特有的一种药材,有增强酪氨酸酶活性作用。
随着现代医药学的发展,国内外的医药学者开始寻找治疗白癜风的单味中药及有效单体。如补骨脂提取物、白芷提取总香豆素等,用以治疗白癜风获得了满意的疗效。另外，具体作用机制尚不清楚的中药，如乌梅、菟丝子、**等,也对白癜风有一定疗效。
比起化学药物,中药还有一个较大的优势,就是不良反应相对较少,长期服用比较安全。白癜风需要长期服药治疗,这一点尤为重要。因此,临床对白癜风的治疗,中药占有很重要的位置。
按照治疗的方式，当前的趋势是针对不同情况采用不同的综合治疗的手段,如中西医治疗相结合、手术治疗和非手术治疗相结合、药物治疗和饮食治疗以及心理治疗相结合等等。即中医目前对白癜风的治疗采用比较灵活的方式，强调整体观及因人制宜，注重病人的个体差异,不拘于一种模式。如针对患者的年龄、部位、疾病的活动性、疾病分型、分期等综合考虑。
有学者分别从内服[19]和外用[20]两种给药途径对162首和186首文献报道治疗白癜风有效的中药方剂治疗规律进行了总结，这对于研究和掌握祖国医学的思维方式、用药特点、组方规律等具有重要的指导意义。
（一）内服方剂
通过对药理学规律和方剂学规律进行总结归纳，发现具有以下特点。
1．药理学规律：
（1）药物的功用分类特点：功用主要涉及补益、理血、解表、清热、熄风等。其中补益药中以补血补气类占比例最高；理血药中主要为活血类药；解表药中包括辛温解表和辛凉解表类，以前者所占比例最高。清热药中以清热凉血类在方中出现频率最高，清虚热药出现频次最低。
（2）药物的归经特点：共涉及肝、肺、肾、脾、心、胃等12经络，其中以归肝经的药物为最多。
（3）药物的气味分类特点：在四气分类方面以温平为主，热为最少；在五味分类方面以、甘、辛为主，而咸、酸为少。
2．方剂学规律
（1）治则特点：包括活血化瘀、疏肝理气、平肝熄风、补益肝肾、活血祛风、祛风除湿、温补脾肾、清热利湿、滋阴补肾、温经通络、养血润燥、祛风润燥、解表散风、补益气血、活血理气等。其中，半数以上是具有活血化瘀、疏肝理气治则的。
（2）组方特点：大部分以多种治则组方。其中以4种治则组合的方剂最多。多数方剂集中在活血化瘀、疏肝理气、平肝熄风、补益肝肾等治则上，即表现为上述某项或某几项治则为核心组成方剂。
（二）外用方剂
有人通过总结1950-2004年间文献报道的治疗白癜风的外用中药有效方剂，从以下几方面展现了外用制剂的特点：
1．剂型选择特点：涉及的剂型包括酊剂、散剂、溶液、新鲜汁、霜剂、膏剂等。其中，酊剂应用最多，占65%左右。
2．功用分类及单药使用频次特点：用药主要包括解毒杀虫燥湿止痒药、解表药、平肝熄风药、清热燥湿药、驱风湿药、化痰药、芳香化湿药等。其中，解表药中使用频次较高的药物是白芷、防风、生姜，均具有驱风燥湿作用。
3．性味、归经特点：外用中药药味以辛温为主，辅以甘、苦。因辛温有发散、行气、活血作用；苦有泻热、燥湿、坚阴作用；甘有补虚、和中、缓急、调和作用。药物归经以肝肾为主，辅以心脾。
4．治则特点：治疗白癜风的外用中药主要以驱风燥湿、滋补肝肾、活血化瘀为原则。以驱邪为主，辅以扶正，标本兼顾，体现了中医的整体观。
5．常用药组方原则及配伍特点：中药外用制剂主要以驱风燥湿、补肝肾、活血化瘀为原则。以单味药组方的不多，多配伍应用。
祖国医学认为，白癜风的发病或因肾阴虚所致气血生化无源或因肝气郁结，气机不畅；或因风邪搏于肌腠，气血不和，气滞血瘀；或因内有湿热，外受风邪所致。因此认为白癜风的多因素致病性决定了历代医家选药时多集中于补气血、活血、解表和清热类药物。从脏象学方面分析，白癜风主要涉及肝、肾、肺三脏，而药性归经理论决定了药物对人体某些脏腑经络疾病的选择性，因此根据本病所涉及的脏腑及药性归经理论，在选药上也更具有针对性。
四、有效性评价方面的思考
白癜风的中西医治疗研究已取得了长足的进步,但仍然存在一些问题。
1．发病机制的不甚清楚影响了新的治疗方法及新药的开发。
2．中药治疗白癜风作用机制的研究仍需深入。目前仍多采用临床已有的经验方，进行深入研究的新药无实质性进展。如目前还只是停留在印证出中药有无激活酪氨酸酶促进黑素合成作用方面,对中药如何激活酪氨酸酶的,怎样促进黑素细胞的增殖、移行、提高黑素合成功能的,以及单味中药中的各个成分、复方中药中的每种药味在治疗中所起的作用是什么等仍未进行深入探讨。但中医药治疗白癜风有长达1400多年的历史,疗效肯定。
3．申报治疗白癜风的中药新药的注册资料中仍存在以下问题：
（1）药效学试验模型简单单一，为确证其用于白癜风的有效性提供的信息较少。
（2）药效学模型多选择化学脱色法，很少应用自发性白癜风动物模型进行评价。因此，得出的结果千篇一律。也未选择针对中药组方特点的有效性评价模型进行研究，因此，未显示出中药治疗白癜风的优势或特色。
（3）分离纯化后的有效部位制剂应与复方制剂应有所不同，研究应显示出具有针对性靶点作用的特性。
（4）药效学试验显示出的对皮肤黑色素细胞有显著增殖作用的结果，对是否能引发细胞突变有担忧。在全面评价有效性和安全性方面考虑的不甚全面。
（5）对具有促进皮肤黑色素细胞增殖作用的药物，在进行长期毒性试验时未重点设计观察对皮肤黑素细胞等的影响观察指标，即安全性评价中未结合药物作用的靶器官进行试验设计。
（6）临床试验方案中的主要问题是未针对临床前的有效性试验结果确定临床试验的目的，制定更具针对性的临床观察指标等。
针对上述问题，提出以下建议:
（1）临床前研究：应密切关注白癜风的基础研究进展，包括发病机制、动物模型、化学药物研发及中医药研究的进展，加强基础研究。针对中医药治疗白癜风的优势和特色，进一步开展中医药治疗白癜风的机制研究，如提高酪氨酸酶活性的机理研究,促进黑素细胞修复、增殖、移行、功能活跃的机理研究,对黑素代谢调控系统如黑素细胞刺激素、角朊细胞等细胞因子、抗黑素抗体、巯基、自由基的影响的基础研究,寻找中医药治疗白癜风的物质基础和作用机制。
（2）临床研究：目前新的《中药新药治疗白癜风临床研究指导原则》尚未制定。但临床研究中应执行新药研究的一般原则, 不能仅仅拘泥于旧的指导原则。在制定试验方案时应结合临床前药效学试验结果，针对药物特性或组方特点，明确临床试验目的，制定具有针对性的试验方案。
五、结语
白癜风病因病机的复杂性,导致了治疗研发领域的难度增加。因此，更应加强基础研究。在现阶段,应综合考虑白癜风的多种复杂作用因素,思考如何将诸多的学说与白癜风发病类型及确立有效治疗方案联系起来,以形成一套更加完整的有效性评价体系。
六、参考文献
[1]李振鲁, 白慧玲，赵粤萍，等.白癜丸治疗白癜风临床疗效及其对小鼠免疫功能影响的实验研究. 上海中医药杂志,2002;10：34-36
[2]史国兵.白癜风的发病机制及其治疗药物的现状. 药学实践杂志, 2003;21(1):8-10
[3]屈岚,薛长连,李成建,等.中医药治疗白癜风研究探要. 中医药学刊,2004;22(3):529-531
[4]赵静，朴菊，王归真.白癜风的发病机制与临床治疗.实用医技杂志,2004;11(4)：504-506
[5]李明，张学军，杨森.白癜风病因的研究进展. 中国麻风皮肤病杂志, 2003；19（4）363-365
[6]刘瓦利。白癜风的中医辨证与治疗. 中国临床医生,2005;33(2)：50-52
[7]龙子江，白玫，樊彦，等.化学脱色法制备白癜风动物模型.安徽中医学院学报,1997;16(6):60-61
[8]龙子江,吕晓英,樊彦，等.白癜风模型动物酪氨酸酶含量及血液流变性改变. 安徽中医学院学报,2000;19(5):53-54
[9] 龙子江,吕晓英,樊彦，等.消白灵片对白癜风模型动物血液中酪氨酸酶含量和血液流变学的影响. 中国中医药科技,2001;8(1):40
[10]谢勇,盛国荣.自制祛白酊对白癜风动物模型的实验研究. 皮肤病与性病, 2002;24(3):2-3
[11]吴向东，王兰.氢醌对皮肤的脱色素作用及其有害影响. 中国公共卫生学报, 1997；16（5）：319-320
[12]雷铁池，朱文元，夏明玉，等.甘草酸、熊果苷及氢醌对小鼠黑色溜细胞黑素生成影响的比较研究.临床皮肤科杂志,2000；29 （2）：69-72
[13]何文,韩瑞玲,罗顺德.８-甲氧补骨脂素脂质体凝胶对白癜风模型豚鼠的治疗作用研究.中国药房,2005;16（2）:92-94
[14]沈丹蓓，孙建方.白癜风相关研究领域中常见的动物模型 国外医学皮肤性病学分册,2004；30（4）：226-228
[15]Smyth JR Jr,McNeil M. Alopecia areata and universalis in the Smyth chicken model for spontaneous autoimmune vitiligo. J Investig Dermatol Symp Proc, 1999;4L211-215
[16]Sreekumar GP, Smyth JR Jr, Ponce de Leon FA. Molecular characterization of the Smyth chicken sublines and their parental controls by RFLP and DNA fingerprint analysis. Poult Sci, 2001;80:1-5
[17]雷铁池，朱文元，夏明玉，等.8-甲氧补骨脂素对小鼠黑素瘤细胞黑素生成的调节及相关信号转导研究.中华皮肤科杂志,1999； 32（2）：115-118
[18] 张美华.48味中药体外培养对鼠黑色素细胞形成的影响.江苏中医，1999，20（5）：44-45
[19]冯志宏，王森，张晓琳，等. 中药治疗白癜风规律初探. 中国全科医学, 2004；7（22）：1705-1706
[20]陈梅花，许爱娥.中药外用治疗白癜风的临床应用概况. 中国中西医结合皮肤性病学杂志,2005；4（4）：263-266
|
|
[复制链接]
发表于 2012-6-7 18:58:12
