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免疫调节剂是调节免疫功能的药物，研究发现有些免疫调节剂对正常免疫系统不产生影响，但可增强已经低下的免疫功能，调节免疫反应。匹多莫德是具有类二肽结构的合成免疫抑制剂，在机体内既能促进非特异性免疫，又能促进特异性免疫。一方面匹多莫德可阻断环磷酰胺对单核/巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬细胞吞噬能力和淋巴细胞增值能力的抑制作用，增强吞噬细胞的吞噬作用[2]，提高细胞趋化性，增强 B 细胞的敏感性，产生更多的的抗体来抵御外来物质，尤其是具有保护作用的呼吸道分泌型 lgA 合成的增加[4]；激活自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)，对免疫系统的 T细胞群的平衡起调节作用；促进 B/T 淋巴细胞的增殖。另一方面，通过刺激白介素-2、干扰素-γ 细胞因子产生，可进一步促进吞噬细胞的吞噬作用，促进淋巴细胞活化，促进细胞免疫反应；纠CD4+/CD8+在病理情况下的比例失调，使机体免疫系统向正常生理条件下的稳态调节。除此之外，匹多莫德可增进下丘脑-垂体-肾上腺轴与细胞因子（interleukin，IL-1）间缺失反馈的作用[5]。另有研究表明：匹多莫德可以重构 mPDN 导致的免疫抑制小鼠的腹膜和脾脏的细胞结构[6]。匹多莫德可使机 体产生细胞因子等效应，各种细胞因子及免疫细胞的相互协调、相互制约，进而使得病理件下的免疫系统紊乱向正常机体免疫力调整。
2 药效学 匹多莫德为广谱免疫调节剂，可通过多个环节增强机体抗感染免疫反应，提高免疫低下患者的机体免疫应答水平。匹多莫德可用于治疗细菌、病毒感染，还可用于预防感染，控制急性感染发作，通过增强吞噬细胞的吞噬能力而加强对病原体的清除能力。动物试验及临床试验均表明，匹多莫德无直接的抗菌及抗病毒活性，但是通过对机体的各种免疫功能的调节作用而辅助治疗细菌（肺炎双球菌等）及多种病毒（流感病毒、门果病毒、单纯疱疹病毒、鼠脑心肌炎病毒等）感染，能有效减少感染复发的次数，疗效显著。Di Marco 等[8]的初步研究证实，匹多莫德通过激活机体的特异性和非特异性免疫反应使得感染 S.型肺炎双球菌的大鼠存活时间延长。临床上，匹多莫德用于治疗儿童70 中 国 药 剂 学 杂 志 第 10 卷 反复呼吸道感染（recurrent respiratory tract infecti**，RII），儿童反复扁桃体炎等反复发作疾病，对儿童尿路感染，慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），细菌感染致慢性支气管炎急性加重等病症的治疗疗效显著，也常用于急性感染时抗菌药物治疗的辅助用药。据文献[9]报导，匹多莫德对丙型肝炎也有辅助治疗作用。 安全性评价：匹多莫德安全性好，药物在体内无蓄积或主动诱导现象，耐受性好，可用于孕妇及儿童，使用方便，起效快，是一种有良好前景的免疫调节促进剂。诸多动物和人体试验显示，未见致畸作用和生殖毒性。上市至今尚无严重不良反应报道，但会有恶心、呕吐、头晕、皮疹等过不良反应出现。研究显示，3 种动物分别注射 125 mg 剂量的匹多莫德，未发现有心血管或呼吸系统方面的作用[5]。日最大治疗量的 50 倍时未出现毒性反应。匹多莫德与抗生素( 如氨苄西林、红霉素等)合用抗菌时不改变抗生素的血药浓度，同服降血压药物、降糖药物、利尿药物、全身**药物、抗凝血药物等亦无相互作用。匹多莫德不影响阿司匹林和对乙酰氨基酚的解热、镇痛及抗炎作用。
口服制剂 匹多莫德是唯一可口服的生物免疫调节剂，目前国内外上市的匹多莫德制剂主要有颗粒剂、片剂、口服液、胶囊、分散片等口服制剂。除此之外，还有些匹多莫德制剂有相关文献报道，有口服和注射两种给药途径。笔者现将国内有关匹多莫德口服制剂的相关药动学研究进行归纳（如表 1 所示，表中所出示的数据给药剂量均为 800 mg，检测方法及实验数据处理方法如表所示，健康志愿者18~20 人），并与注射途径作对比。由表中数据及文献报道可以看出：匹多莫德在机体内的分布在主要器官内分布快，总清除率高，分布体积大，静脉注射时 76％以原药排除，口服给药则 31％以原药排除；药物在体内消除快，口服制剂 t1/2为 2 h 左右，而注射制剂由于缺少吸收过程，t1/2β消除半第4期 李 慧等：匹多莫德及其制剂的研究进展 71衰期仅为 1.4 h；比较口服制剂的五种不同剂型不难看出，5 种制剂血药浓度的达峰时间 tmax约为 2.2、12.0 h 基本吸收完全，其中片剂可能因为需要崩解时间而使 tmax 稍有延长；同等剂量下，对比口服途径与静脉注射途径，口服制剂的绝对生物利用度仅为 34%左右.。
虽然口服制剂的绝对生物利用度较低，但由于其特有的服用方便，无注射引起的疼痛，病人顺应性强，并且生产工艺简单，便于贮存而得到更广泛的应用。经多种口服制剂的生物等效性实验不难看出，匹多莫德由于水溶性强，导致不同口服制剂之间的差异对体内血药浓度（间接反映药效）水平几乎无影响，即不同口服剂型疗效相近。剂型的改变主要是改变不同人群病人的顺应性。饮食影响口服匹多莫德的生物利用度：餐后服用匹多莫德（口服或注射）对比空腹时，tmax明显延长，AUC 及 ρmax降低 50%。但是吸收相以后的药动学则不受食物的影响：实验证实，餐前餐后服药, 半衰期和 M R T 没有明显差异[16]，所以临床使用中建议饭前或饭后 2 h 服用。
改善口服生物利用度的措施 匹多莫德酸中稳定，水中又易溶，相对分子质量小，目前尚未见到关于其有肝首过效应的报道；匹多莫德含羧基，在肠道碱性条件下可能解离成阴离子，极性大而造成药物透细胞磷膜的被动转运困难。故此看来，匹多莫德的口服制剂生物利用度低的可能原因是胃肠道消化酶的破坏和药物在肠道的存在形式。因此，为了提高匹多莫德口服制剂的生物利用度，首先应从克服上述的问题着手。有文献报导，以中链脂肪酸作油相，Tween 80 作亲水乳化剂，Span 80 或(Span 80+不同量磷脂)作亲72 中 国 药 剂 学 杂 志 第 10 卷油性乳化剂，把匹多莫德制成 W/O/W 型的乳剂，使得大鼠的口服吸收利用度有明显的提高，并且血药达峰时间延长。W/O/W 型的乳剂很好的隔绝了胃肠道中可能的酶代谢作用，乳滴在胆盐的作用下可能经由淋巴转运途径吸收入血而使生物利用度提高。除了改变剂型外，还有临床试验证实，匹多莫德的雾化吸入剂对反复呼吸道感染疗效显著，这亦为匹多莫德改变给药途和新剂型的开发提供了新思路。
小结 匹多莫德是新型的化学合成二肽类免疫调节剂，通过对机体的免疫调节作用，临床上可以用于治疗和预防儿童反复呼吸道感染等反复发作疾病。匹多莫德还可辅助治疗由于疾病导致的机体局部或全身免疫功能低下患者的治疗，如恶性肿瘤，病毒感染及一些慢性疾病等。匹多莫德安全性好，无致畸和生殖毒性，多次给药体内无蓄积。目前匹多莫德上市剂型有片剂、胶囊、口服溶液、散剂，剂型尚不完善。多种口服制剂的绝对生物利用度仅为34%左右，市售剂量下可快速起效，服用方便，无注射疼痛，病人顺应强，并且生产工艺简单，便于贮存而得到广泛的应用。为使匹多莫德更方便更有效的应用于临床，现存的匹多莫德剂型仍需进一步完善，开发新的剂型、开辟新的给药途径是今后的药剂工作者的努力方向。
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发表于 2013-9-21 10:48:56
好多
发表于 2013-9-21 11:18:21