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JAK抑制剂托法替尼治疗白癜风复色需联合光疗
原创 CSDCMA皮科时讯论坛 2017-12-01
作者 JAAD中文版
Lucy Y. Liu, BA,a James P. Strassner, BS,b Maggi A.Refat, MD,b John E. Harris, MD, PhD,b and Brett A. King, MD, PhD
NewHaven, Connecticut, and Worcester, Massachusetts
主题负责人：郑敏 浙江大学医学院附属第二医院
审校：韩建文 内蒙古医科大学附属医院
翻译：常毓倩 空军军医大学西京皮肤医院
背景：白癜风是一种发生于皮肤黏膜色素脱失斑的自身免疫性疾病，尚无有效治疗方法。有研究表明JAK抑制剂对白癜风有较好的治疗作用。
目的：评估JAK1/3抑制剂托法替尼在白癜风治疗中的疗效。
方法：这是一项针对10例诊断为白癜风并予以托法替尼治疗患者的回顾性病例分析研究。疾病的严重度由白斑体表面积法进行评估。
结果：10例患者予以托法替尼治疗。五位患者在日光或低剂量窄谱中波紫外线暴露部位出现复色。负压发疱法取样发现在治疗过程中治疗反应处和无反应处皮损其自身免疫反应均可被抑制，表明在黑素细胞再生过程中是光照而不是免疫抑制反应是首先必需的。
局限性：局限性包括样本量小，回顾研究的自身性质及缺乏对照组。
结论：JAK抑制剂治疗白癜风过程中需联合光疗。与单独光疗组相比，JAK抑制剂治疗组在复色过程中仅需要更低剂量的照光。JAK抑制剂单独治疗时可获得持久复色。这些结果支持JAK抑制剂可抑制白癜风发病机制中的T细胞介导反应，并且光照是促进黑素细胞再生必需的。
关键词：JAK：Janus 激酶；NBUVB：窄谱中波紫外线；光疗；鲁索利替尼；托法替尼；
内容提要
白癜风由特应性T细胞导致黑素细胞所导致，托法替尼治疗可抑制此过程。
JAK抑制剂是极具前景的白癜风靶向药物。
白癜风有效治疗需要托法替尼和光疗联合。
缩略语
BSA：体表面积法
CXCL9：趋化因子配体9
ELISA：酶联免疫吸附实验
IFN-γ：γ干扰素
JAK：Janus激酶
NB-UVB：窄谱中波紫外线
PBMCs：外周血单个核细胞
介绍
白癜风（Vitiligo)是由于表皮黑素细胞破坏所致的自身免疫性疾病，临床表现为皮肤白斑。全球发病率约1%，成人及儿童均可受累，常引起患者的生活质量降低及严重的心理困扰1-4。治疗包括外用糖皮质激素类软膏及钙调磷酸酶抑制剂，但是最有效和主要的治疗方法仍是窄谱中波紫外线光疗（NB-UVB）5-10。尽管如此，目前疗效有限，治疗过程中常可见到白斑未能完全消退的现象。
白癜风的发病机制包括免疫介导的黑素细胞破坏，研究表明IFN-γ和CD8+T细胞在白癜风发生过程中具有重要地位7,11-16。相类似的T细胞介导的自身免疫反应模式在斑秃中也可见到17，斑秃常与白癜风伴发，提示对斑秃与白癜风任意一种疾病有效的治疗方法均可能对另一种疾病也有效18。目前，有两个个案病例报告他们使白癜风患者成功复色，其中一位患者应用托法替尼（一种JAK1/3抑制剂）19，另外一位使用了鲁索利替尼（一种JAK1/2抑制剂）20，这两种药物可能都是通过抑制皮肤组织中的IFN-γ信号通路发挥治疗作用。最近，一项开放性临床研究表明白癜风患者外用鲁索利替尼疗效显著，尤其对于面部白斑21。
本文，我们报道了10例口服托法替尼治疗白癜风患者的结果。
方法
本研究是一项纳入了从2014年7月到2017年1月10位白癜风患者的回顾性研究。纳入的白癜风患者年龄≥18岁，且接受托法替尼治疗至少3个月。临床和人口统计学信息包括：性别、年龄、病程、病史、家族史和治疗经过等。在进行托法替尼治疗前，所有患者都要进行基本的实验室检查，包括代谢功能全套试验、血常规、空腹血脂水平、结核病筛查QuantiFERON-TB Gold试验（cellestis 有限公司，墨尔本，澳大利亚）及艾滋病毒、乙型肝炎和丙型肝炎的筛查。白斑体表面积于治疗前和治疗后进行评估。系列实验检查、体格检查和系统回顾用来监测不良事件的发生。
在一例患者开始托法替尼治疗前和治疗10月后进行负压吸疱法，主要用来评估T细胞迁移及趋化因子的表达的改变。此患者起初对托法替尼治疗反应很好，但是当终止托法替尼治疗后白癜风又再次复发19。选择了三个部位进行取样：1.之前对托法替尼治疗无反应皮损处；2.之前对托法替尼有效，但且近期又出现脱色斑的活动期皮损22；3.正常皮肤。
负压吸疱法取样及处理
负压装置模型NP-4（Electronic Diversities,Finksburg,MD）用来诱导产生水疱（直径约1cm）。水疱于10-15mmHg负压及温度持续40℃的条件下形成。一旦形成水疱，疱液可通过1ml的胰岛素注射器在疱顶进行吸取。疱液中的细胞330g，10分钟离心，悬浮成颗粒，然后进行流式细胞仪检测。疱液中的上层液储存于-80°，用做趋化因子酶联免疫吸附实验。整个过程中没有水疱出血。
酶联免疫吸附实验
趋化因子分别根据DuoSet ELISA盒子CXCL9/MIG和CXCL10/IP-10（R&D Systems公司，美国明尼阿波里斯市）的操作手册进行检测。光密度用2012版多功能分析仪Perkin Elmer EnVision进行测量（Perkin Elmer, Waltham, MA）同时用四参数对数标准曲线法进行流式细胞术
细胞封闭用人TruStain液，随后加抗体混合物于4℃孵育30分钟。抗人CD45（2D1）和CD8（SK1）以1:20进行稀释。抗人CD3（OKT3）以1:200进行稀释（BioLegend,San Diego, CA)）。固定液eFluor 455UV以1:1000进行稀释。外周血单个核细胞（PBMC）进行细胞染色前，106个PBMC用desatinibu于36℃处理30分钟，悬浮，加入Mart1五聚物（ProImmune, Oxford, United Kingdom)）室温孵育10分钟。
结果
患者生物学特征
本系列病例研究10位患者均为成人，病程约4-33年（平均值：16.6；标准差：8.8）。8例患者为散发型白癜风，2例患者有肢端皮损，所有者白斑占体表面积1%-100%。此外，患者的其它基本生物学特征及之前治疗过程详见表I。
疗效
10例患者均口服托法替尼治疗，每天5-10mg，1至2次/日，总疗程平均9.9月（标准差：4.1，范围：3-15）。10例患者中有5例可观察到平均5.4%体表面积白斑消退，然而其余5位患者未见到任何复色。
在5例获得疾病病情好转的患者中，有3例只在日光暴露部位出现复色， 1例患者接受全身NB-UVB光疗，全身多处有复色，还有1例患者于手背处联合NB-UVB光疗。图1为患者1的临床照片，表II总结了每位患者的诊疗经过。
在另外5例未见复色的患者中，仅有1例报道有明显的日光暴露史，其余几例均避免日光暴露或未参与光疗。
副作用
最常见的不良反应事件为2例患者出现了上呼吸道感染；1例患者体重增加5磅；1例患者出现关节痛；4例患者中出现血脂水平轻度升高。未见严重不良反应发生。
负压吸疱取样
前期活动性白癜风皮损疱液研究表明T细胞的数目与CXCL9的蛋白水平对预测白癜风的活动性都是敏感和特异的15。我们用这种方法检测了患者1（即起初对托法替尼疗效显著，但终止托法替尼后再次复发）在治疗中的反应19。在再次托法替尼治疗前，对患者进行负压吸疱取样，共取了三个部位：前期对治疗无反应的皮损（乳间）；前期对治疗有效的皮损（前臂）；无白癜风皮损的正常皮肤（手臂）。口服托法替尼治疗10月后，再次对此患者在三处相同部位进行负压吸疱取样，再次治疗反应与第一次治疗反应相一致：即乳间皮损不复色，前臂复色。
在基线水平和治疗后所有部位均可检测到少量T细胞。基线水平时，在前期治疗无反应皮损中检测到29个CD8+T细胞；而新发皮损中检测到更多约69个CD8+T细胞；白斑处相比正常皮肤均有更多的CD8+T细胞。托法替尼治疗后，每个部位的CD8+T细胞绝对数目均下降（图2.A和B）。同样，在基线水平时黑素细胞特异杀伤性T细胞（即人五聚体抗原阳性）可在PBMC中检测到一定比例，且此值在托法替尼治疗后并未改变，甚至出现轻度升高（补充材料图1.A，有效网址：http://www.jaad.org）。
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发表于 2018-5-8 14:13:53
楼主
发表于 2018-5-8 15:01:56